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.4.6-4.10
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ClinCancerRes：PI3K抑制剂Alpelisib+奥拉帕利治疗晚期三阴性乳腺癌的1b期临床试验
领域：三阴性乳腺癌，PI3K抑制剂
题目：Phase1bClinicalTrialwithAlpelisibplusOlaparibforPatientswithAdvancedTriple-NegativeBreastCancer
小结：
1）研究背景及目的：Alpelisib是一款口服小分子α特异性PI3K抑制剂，其有效成分可以特异性抑制PI3K/AKT激酶（或蛋白激酶B）信号传导途径中的PIK3，从而抑制PI3K信号传导途径的激活。奥拉帕利为PARP抑制剂，可以通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，导致BRCA突变肿瘤细胞死亡。此前一项IB期试验（NCT）曾报道奥拉帕利与Alpelisib联合治疗高级别浆液性卵巢癌患者的安全性和Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D）。本研究探讨了来自该研究的乳腺癌队列，即Alpelisib联合奥拉帕利在TNBC和/或BRCA突变乳腺癌患者中的疗效和安全性。
2）研究方法：入组患者患有复发TNBC或携带胚系BRCA突变的任何亚型的复发乳腺癌，并纳入剂量递增或扩展队列。定义RP2D后，次要终点包括安全性和客观缓解率(ORR)。其他入组标准包括：年龄≥18岁、ECOG评分为0/1、预期寿命超过4个月、具有根据RECIST1.1标准可测量病灶、正常的器官功能和经患者知情同意。既往系统治疗线数不限；复发转移性TNBC患者必须接受过至少一种治疗转移性乳腺癌的化疗方案或在完成辅助化疗1年内发生转移。剂量递增队列组患者允许既往使用PARP抑制剂和PI3K抑制剂，但剂量扩展队列组患者不允许。
奥拉帕利和Alpelisib片剂口服28天/周期。该研究分为四个剂量水平：（1）起始剂量水平AlpelisibmgQD+奥拉帕利mgBID（剂量水平0）；（2）AlpelisibmgQD+奥拉帕利mgBID（剂量水平1）；（3）AlpelisibmgQD+奥拉帕利mgBID（剂量水平2）；（4）AlpelisibmgQD+奥拉帕利mgBID（剂量水平3）。剂量扩展队列使用剂量水平3方案。治疗至发生疾病进展或不可耐受的毒性时停止。每8周（两个周期）根据RECIST1.1进行肿瘤评估，包括行胸部、腹部和骨盆CT或MRI检查。完成16周期后，每12周进行一次肿瘤评估。
3）研究结果：17例TNBC患者入组，中位数之前接受过3次化疗。4例患者纳入剂量递增队列（剂量水平0-2），13例患者纳入剂量扩展队列（剂量水平3）。截至年4月，17例患者均完成治疗，中位随访时间为11.8个月（IQR：4.8-19.6）。最常见的3-4级治疗相关不良事件是高血糖(18%)和皮疹(12%)。未发生治疗相关死亡。在该研究中，ORR为18%，即3例患者观察到部分缓解。7例（41%）患者观察到疾病稳定。中位缓解持续时间为7.4个月。部分缓解的3例患者均无胚系BRCA突变，其中1例患者入组前经卡铂治疗后发生疾病进展。在7例疾病稳定的患者中，3例患者疾病稳定超过6个月
4）研究结论：虽然结论受限于小样本,但奥拉帕利联合Alpelisib方案在TNBC患者中安全且可耐受，且在非BRCA携带者中有活性的证据，这提示PI3K抑制剂Alpelisib可能协同使用，PARPi的使用有可能扩展到BRCA突变型肿瘤之外。未来仍需进行更大样本的前瞻性随机研究和生物标志物探索，以确定最有可能从奥拉帕利联合Alpelisib口服方案获益的患者群。
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