年，T-DM1获FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗，使其成为实体瘤中首个具有适应证的抗体药物偶联物（ADC）。自此，ADC已成为发展最快的抗肿瘤药物之一。在乳腺癌治疗领域，ADC在适应证、靶点和药物设计方面不断发展（图1）。
图1FDA批准乳腺癌ADC药物的时间线在乳腺癌领域，最新进展还包括戈沙妥珠单抗的全面获批。此外，靶向HER2的ADC药物DS-于年获批。ADC独特的药物设计可能开辟了新的治疗途径。由于能够传递可渗透膜的有效载荷，戈沙妥珠单抗和DS-能够通过“周围效应”杀死附近靶抗原阴性的肿瘤细胞。部分归因于这种效应，研究人员猜测DS-和其他新型靶向HER2的ADC药物也可能在HER2低表达乳腺癌患者中有效。乳腺癌领域有越来越多的ADC药物正在开发中，其中不乏新颖的研究设计（表）。如果这些药物能继续在早期研究中显示出有希望的活性，那么ADC药物有望在未来几年进一步改变乳腺癌治疗格局。表乳腺癌领域正在开发的ADC药物及研究ADC在乳腺癌治疗领域脱颖而出
ADC已开发数十年，最初用于血液系统恶性肿瘤，有时被称为肿瘤治疗领域的“特洛伊木马”。ADC药物由3个主要成分组成：靶向肿瘤相关抗原的单克隆抗体（mAb）、细胞毒药物（“有效载荷”）和连接子。T-DM1由靶向HER2的单克隆抗体曲妥珠单抗与emtansine（一种有效的微管蛋白抑制剂）通过不可切割连接子组合而成。T-DM1的药物抗体偶联比（DAR）为3.5，这意味着每个曲妥珠单抗分子平均携带3.5个emtansine分子。基于III期EMILIA研究，T-DM1最初获批用于HER2阳性转移性乳腺癌的治疗。与卡培他滨+拉帕替尼相比，T-DM1显著提高了中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。T-DM1组和联合组的中位PFS分别为9.6个月和6.4个月（HR=0.65，P0.），两组的中位OS分别为30.9个月和25.1个月（HR=0.68，P0.）。在一线治疗领域，MARIANNE试验显示，T-DM1±帕妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌均不劣于曲妥珠单抗+紫杉烷。T-DM1、T-DM1+帕妥珠单抗、曲妥珠单抗+紫杉烷的中位PFS分别为14.1个月、15.2个月和13.7个月。虽然还未确定优势，但这种新型联合疗法通常毒性较小，可为患者提供更好的生活质量。虽然NCCN指南推荐，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉烷类是一线治疗的首选方案，但T-DM1为不适合紫杉烷类药物患者提供了一种新选择。基于KATHERINE研究，T-DM1于年获批用于HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗。与曲妥珠单抗相比，T-DM1明显改善无侵袭性疾病生存期（iDFS）（HR=0.50,P0.）。新型ADC药物不断增加
研究人员致力于不断开发更高效低毒性的ADC药物。DS-（Trastuzumabderuxtecan）由靶向HER2的曲妥珠单抗与拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan通过连接子（可被溶酶体组织蛋白酶选择性切割）连接而成。每个抗体分子平均携带8个deruxtecan分子，DS-的DAR比T-DM1更高。一般认为，增加药物DAR对药代动力学特征有不利影响，但DS-并非如此，因为它具有新颖的“接头”设计。DS-的deruxtecan有效载荷也比T-DM1的膜渗透性更强，因此，DS-会表现出强大的“旁观者杀伤力”。基于II期DESTINY-Breast01研究，DS-于年12月获加速批准，用于治疗既往接受过2种及以上HER2靶向治疗的HER2阳性转移性乳腺癌。DESTINY-Breast01研究显示，DS-的客观缓解率（ORR）达到60.9%，中位缓解持续时间（DOR）为14.8个月。多项评估DS-的研究正在进行中，包括与T-DM1头对头比较的ESTINY-Breast03研究。ESMO大会的初步结果显示，数据截止时，在接受随机分配的例患者中，与T-DM1相比，DS-显著改善了患者的中位PFS，DS-组和T-DM1组的中位PFS分别为未达到和6.8个月（HR=0.；P=7.8×10-22）。虽然与T-DM1相比，DS-的12个月OS率在数值上更高（94.1%vs85.9%），但并没有统计学意义。两种药物观察到类似的治疗期间不良事件（TEAE）发生率。SABCS大会上，DESTINY-Breast03研究的探索性分析结果发现，在多个亚组中观察到DS-的PFS获益，其中在基线脑转移患者（n=82）中，DS-组和T-DM1组的中位PFS分别为15个月和3个月（HR=0.25）。其他新型ADC药物其他几种靶向HER2的ADC正在临床开发中，包括SYD——曲妥珠单抗与DNA烷化剂前药——duocarmycin-hydroxybenzamide-azaindole由可切割连接子连接而成。尽管SYD的DAR（2.8）低于T-DM1（3.5），但SYD在临床前研究中显示出更高的抗肿瘤活性。III期TULIP研究探索了SYD对比医生选择的治疗方案用于既往接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌。结果显示，与医生选择治疗方案相比，SYD可显著改善患者中位PFS（7.0个月vs4.9个月）（HR=0.64，P=0.）。SYD组最常见的不良反应（AE）是结膜炎、角膜炎和疲劳。其他值得