近年来随着生活水平和早期诊断水平的提高，乳腺癌发病率呈上升趋势，位居女性恶性肿瘤首位。因此，乳腺癌风险因素受到广泛 血脂代谢是卵巢外雌激素合成的主要途径，因此高脂血症与乳腺癌发病风险的关系引起了广泛 一、血脂和高脂血症
血脂通常指甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），任何一项高于正常值均可诊断高脂血症。甘油三酯是机体储存能量及氧化供能的重要形式，高于正常值时诊断高甘油三酯血症。生理情况下，甘油三酯根据需要分解为甘油和脂肪酸，脂肪酸进一步代谢为乙酰辅酶A。乙酰辅酶A是肝脏内胆固醇从头合成的主要原料，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）是胆固醇合成的限速酶。胆固醇主要在肝脏合成，也可以从食物中获取，主要以HDL-C和LDL-C两种形式运送至身体各部位。生理情况下，细胞内胆固醇浓度保持稳定，与细胞膜合成、细胞增殖及分化密切相关；病理情况下，细胞内胆固醇浓度快速升高满足细胞快速增殖需要。食物中胆固醇含量增高时，循环胆固醇浓度相应增高，但细胞内胆固醇浓度不受影响。胆固醇调节元件结合蛋白-2（SREBP2）和肝X受体（LXR）负责维持细胞内胆固醇浓度稳定：通常SREBP2处于失活状态，当细胞内胆固醇浓度下降时，活化的SREBP2激活HMGCR促进胆固醇从头合成；肝X受体主要通过胆固醇逆转录受体（ABCA1/ABCG1）和E3连接酶（IDOL）调控胆固醇浓度。循环总胆固醇、HDL-C及LDL-C中任何一项高于正常值时诊断高胆固醇血症。胆固醇代谢可以产生多种羟胆固醇发挥各种生理作用，其中27-羟胆固醇（27HC）广受 二、血脂异常是肥胖增加乳腺癌发病风险的主要机制
随着肥胖者日益增多（通常定义为体重指数≥25kg/m2），肥胖与乳腺癌的关系受到重视。流行病学调查发现，肥胖使绝经后管腔型乳腺癌的发病风险增加50%，但作用机制尚不明确，可能涉及循环胰岛素水平、胰岛素样生长因子以及局部雌激素和炎症因子等，但均通过雌激素受体（ER）发挥作用。Gunter等指出肥胖不能准确反映代谢水平，代谢异常与乳腺癌发病风险相关性更强。肥胖者常合并高甘油三酯血症和高胆固醇血症。高甘油三酯血症不是乳腺癌发病的独立风险因素，且与肥胖同时存在，相关研究较少。高胆固醇血症增加乳腺癌发病风险的作用及机制引起广泛 胆固醇是体内雌孕激素卵巢外途径合成的前体，是绝经后雌孕激素的主要来源。研究发现调整肥胖因素后，饮食中胆固醇含量是绝经后女性乳腺癌发病的独立风险因素。高胆固醇血症是肥胖的常见合并症，推测胆固醇异常是肥胖增加绝经后管腔乳腺癌发病风险的主要机制。应用高脂肪饮食（HFD）制作肥胖小鼠模型发现，HFD导致循环胆固醇浓度升高，具有促进ApoE模型小鼠肿瘤发生的作用；而HMGCR或CYP27A1抑制剂能够逆转HFD促进肿瘤生长的作用，初步证实胆固醇及其代谢产物是肥胖增加乳腺癌发病风险的主要机制。
三、高胆固醇血症增加乳腺癌的发病风险
高胆固醇血症与乳腺癌发病风险相关研究较多。MMTV-PyMT转基因小鼠能够自发产生ER阳性乳腺肿瘤，是研究肥胖和高胆固醇血症与乳腺癌发病风险相关性的理想动物模型。MMTV-PyMT小鼠接受高脂肪高胆固醇饮食（HFH-CD）或者高胆固醇饮食（HCD）时，肿瘤潜伏期明显缩短，说明HCD与乳腺癌发病风险直接相关，HFD通过提高胆固醇浓度增加乳腺癌发病风险。高胆固醇血症与乳腺癌发病风险相关性流行病学调查结果缺乏一致性。但一项基于ACALM（AlgorithmforComorbidities,Associations,LengthofstayandMortality）临床数据库的大样本回顾研究显示，高胆固醇血症使乳腺癌发病风险增加1.64倍（风险比：1.64，95%置信区间：1.50～1.79）。韩国一项大规模前瞻研究也证实，食物中胆固醇含量与乳腺癌发病风险密切相关。他汀类药物能够阻止胆固醇从头合成，理论上可以降低高胆固醇血症带来的乳腺癌发病风险，但临床观察结果并不一致，可能与乳腺癌异质性、样本量、月经情况以及乳腺癌风险因素的差异等有关。
目前胆固醇增加乳腺癌发病风险的作用机制尚不明确。病理情况下，肝X受体介导破坏细胞内稳定的胆固醇水平，导致快速增殖。在ER阳性乳腺癌细胞系中，当ER被激活时，肝X受体介导的基因转录被抑制，提示ER和肝X受体存在相互作用。在小鼠体内，循环胆固醇水平升高使PI3K/AKT活化，PI3K抑制剂（BKM）能够抑制胆固醇导致的肿瘤生长，提示胆固醇可能通过PI3K/AKT通路促进肿瘤发生。但小鼠模型循环胆固醇水平高达g/L，远高于人高胆固醇血症浓度（2.4g/L），因此胆固醇可能不直接参与乳腺癌发生，其代谢产物与乳腺癌发病风险的相关性更强。
27HC是胆固醇代谢产生的多种羟胆固醇之一，循环浓度最高，可直接激活ER和肝X受体发挥生物学作用，是目前胆固醇与乳腺癌发病风险相关性的研究热点。生理情况下，27HC主要通过激活肝X受体信号通路、抑制HMGCR活性降低胆固醇水平，是胆固醇浓度的负调控信号。27HC可作为内源性选择性雌激素受体调节剂（SERM），无须经过芳香化酶作用，直接与ER结合发挥生物学作用。27HC能够促进ER阳性乳腺癌细胞系增殖，但对ER阴性的细胞系无促进作用。应用MCF-7细胞系构建小鼠乳腺癌模型，27HC促进ER阳性乳腺肿瘤生长；但同时使用27HC和ER拮抗剂，27HC促进肿瘤生长的作用则受到抑制，说明ER是27HC的主要作用靶点。27HC竞争性抑制剂（PME）通过与ER结合，减弱27HC促进细胞增殖的作用，进一步说明27HC通过ER发挥生物学作用。在MMTV-PyMT小鼠模型中，抑制CYP27A1酶表达水平时，胆固醇不能转化成27HC，HCD促进肿瘤细胞生长的作用减弱；敲除27HC代谢酶CYP7B1后，循环27HC浓度上升，促进肿瘤细胞生长的作用增强。因此推测在ER阳性小鼠乳腺肿瘤中，27HC是胆固醇增加乳腺癌发病风险的主要机制。由于ER被激活时肝X受体介导的基因转录被抑制，推测27HC通过激活ER抑制肝X受体功能，导致细胞内胆固醇浓度升高，满足细胞快速增殖的需求。
动物实验和人体试验分别证实，循环胆固醇和27HC浓度密切相关，当循环胆固醇水平升高时，27HC水平相应增高。27HC浓度与年龄相关，年龄越大浓度越高。理论上降低食物中脂肪和胆固醇的摄入量能够降低循环胆固醇和27HC水平，抑制肿瘤发生，因此27HC有望成为新的治疗靶点。但由于巨噬细胞（特别是乳腺癌相关巨噬细胞）和乳腺癌细胞本身高表达CYP27A1，因此循环和局部27HC浓度并不完全一致。比较人体乳腺癌组织与乳腺癌旁正常乳腺组织，CYP27A1高表达，CYP7B1低表达；乳腺癌组织中27HC浓度显著升高，说明27HC在肿瘤细胞局部发挥促进肿瘤发生的作用。此外，CYP27A1与乳腺肿瘤细胞分级相关，表达水平越高，肿瘤细胞级别越高、分化越差；CYP7B1与预后相关，表达水平越高，管腔A型乳腺癌的无病生存期越长。因此，循环和局部27HC表达水平对乳腺癌发病风险同等重要，需要设计更多临床试验进行研究。
综上所述，胆固醇是肥胖增加乳腺癌发病风险的主要途径，胆固醇本身不增加乳腺癌的发病风险，其代谢产物27HC作为内源性SERM，促进ER阳性乳腺肿瘤的发生和发展，因此肥胖、高脂血症和高胆固醇血症主要与管腔型乳腺癌发病风险相关。流行病学及临床研究肥胖及胆固醇与乳腺癌发病风险关系的结果不一致，CYP27A1及CYP7B1多态性是原因之一。
四、高胆固醇血症增加乳腺癌患者复发转移风险
经过芳香化酶作用，胆固醇在体内可以转化为雌孕激素，促进管腔型乳腺肿瘤细胞增殖。绝经后管腔型乳腺癌患者应用芳香酶抑制剂行内分泌治疗效果显著，提示胆固醇水平与乳腺癌的复发转移风险可能相关。在MMTV-PyMT小鼠乳腺癌模型中已证实，高脂高胆固醇饮食促进肿瘤转移。流行病学调查发现，肥胖和胆固醇水平升高会增加乳腺癌复发转移风险。临床应用他汀类药物可以降低乳腺癌患者复发转移风险。高胆固醇血症增加乳腺癌患者复发转移风险，主动降低胆固醇水平能否降低复发转移风险尚需进一步临床研究证实。
芳香酶抑制剂主要通过下调绝经后患者胆固醇性激素合成途径改善预后，而27HC无须经过芳香化酶作用，直接与ER结合发挥生物学作用，推测与内分泌治疗耐药有关。绝经后应用芳香化酶抑制剂进行内分泌治疗的乳腺癌患者主动降低胆固醇摄入量，有助于改善预后，检测CYP27A1和CYP7B1突变情况，有利于指导乳腺癌患者个体化控制血脂。
由于胆固醇代谢产物27HC具有促进乳腺肿瘤发生发展的作用，推测也是通过27HC增加乳腺癌患者复发转移风险。乳腺肿瘤组织中27HC表达水平越高，预后越差，说明27HC与乳腺癌复发转移风险相关。但在MMTV-PyMT小鼠模型中应用雌激素激活ER能够促进乳腺肿瘤生长，但不增加转移负荷，提示27HC促进复发转移不依赖ER发挥作用。应用肝X受体激动剂GW能够增加MMTV-PyMT小鼠转移负荷，同时肝X受体活化时诱导发生上皮间质转化，推测27HC通过肝X受体途径促进转移。对于ER阳性乳腺肿瘤，由于肝X受体被抑制，27HC可以促进肿瘤的发生和增殖；对于ER阴性乳腺肿瘤，27HC可能激活肝X受体促进转移。27HC作用于ER和肝X受体的不同生物学作用，可以解释临床中虽然管腔型乳腺癌发生比例较高（约占70%），但预后较好，而ER阴性乳腺癌虽然比例低，但预后差。27HC也可能作用于其他受体促进乳腺癌的复发和转移，目前尚不清楚，其与乳腺癌预后的关系有待进一步研究。
五、高脂血症增加乳腺癌患者心脑血管病发病风险
乳腺癌患者术后由于运动量减少、饮食质量提高而出现肥胖和高脂血症。临床观察发现，绝经后乳腺癌患者中管腔型比例较，即老年患者应用内分泌治疗比例较高；应用内分泌治疗的患者，药物会导致血脂升高。BIG1-98试验随访26个月时发现，来曲唑组高胆固醇血症发生率高于他莫昔芬组。老年乳腺癌患者化疗、放疗耐受性差，往往直接给予内分泌治疗，但当合并肥胖、糖尿病、高血压等风险因素时，内分泌治疗相关性高脂血症有可能增加缺血性心脑血管疾病发病风险，需要综合考虑。
高脂血症与缺血性心脑血管病发病风险密切相关，其中高甘油三酯血症与动脉粥样硬化关系密切，高胆固醇血症与心肌梗死和卒中事件相关，此研究远远早于高脂血症与乳腺癌发病风险相关研究。与正常人群相比，乳腺癌患者LDL-C和VLDL-C水平显著增高，总胆固醇和HDL-C无显著差异。如前所述，高胆固醇血症时，循环27HC浓度相应增高，27HC与动脉粥样硬化形成相关。应用芳香酶抑制剂进行内分泌治疗时，雌激素浓度降低，27HC作为SERM与ER结合发挥促进动脉粥样硬化作用，提示27HC促进动脉粥样硬化的作用具有ERα依赖性。因此，乳腺癌患者比普通人群更应该重视高脂血症，尤其高胆固醇血症带来的缺血性心脑血管疾病发病风险。
心脑血管疾病发病风险可以利用风险评估模型进行评估。美国最早依据弗雷明汉研究设计了冠心病发病风险预测模型，欧洲等其他国家也提出和制定了自己的评估模型。我国人群心血管疾病谱和风险因素流行特征与西方国家明显不同。因此中国医学科医院武阳丰教授通过研究建立了适合中国人群的风险性预测模型，主要包括年龄、收缩压、体重指数、总胆固醇水平、吸烟和糖尿病6个因素。对于绝经后乳腺癌患者，常常合并高龄、肥胖、高血压、高血脂和糖尿病等风险因素，心脑血管疾病发病风险较高。因此对于老年乳腺癌患者，在应用内分泌治疗之前和过程中，有必要评估心脑血管疾病发病风险。
六、结论
关于27HC的研究，很好地解释了肥胖和高脂血症增加乳腺癌发病风险的作用机制，也揭示了流行病学和临床研究结果不一致的分子基础。27HC作为内源性SERM，能够直接作用于ER发挥增加管腔型乳腺癌发病风险的作用，其增加乳腺癌复发转移风险的作用可能依赖于肝X受体。他汀类药物和小分子CYP27A1抑制剂在动物模型上降低乳腺癌发病风险、抑制生长和复发转移的作用，有望用于乳腺癌的预防和治疗。鉴于胆固醇和27HC与乳腺癌密切相关，提示改变生活方式、控制血脂具有重要的临床意义。对于乳腺癌高危人群，主动减低胆固醇摄入以降低循环27HC水平，是降低发病风险切实可行的有效措施。
内分泌治疗是绝经后乳腺癌患者的主要治疗方式之一，鉴于胆固醇和27HC与内分泌治疗失败及心脑血管疾病发病风险的密切关系，以及老年患者往往合并症比较多，因此建议在应用内分泌治疗之前和过程中借助工具评估心脑血管疾病发病风险。对于具有心脑血管病高风险的乳腺癌患者，应该在降低乳腺癌复发转移风险和心脑血管病发病风险之间权衡，提高患者生存期的同时改善生活质量。
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