导语：乳腺癌是一种异质性肿瘤，肿瘤在临床特征、治疗反应、病理学特征及分子生物学特征等方面均具有较大的差异乳腺癌不同的病理类型及不同的分子分型使肿瘤有着不同的预后。临床常根据病理类型及分子分型制定相应的治疗方案。黏液癌（MC）是一种少见的乳腺癌特殊类型，其发病率约占所有乳腺癌的2%。
01黏液癌又称胶样癌、黏液腺癌及黏液样癌，是一种罕见的乳腺癌类型
1、疾病概述
MC又称胶样癌、黏液腺癌及黏液样癌。早在年，MC就有报道。MC是一种罕见的乳腺癌类型，其发病率约为所有乳腺癌的2%。MC最显著的形态学特征是排列呈簇状的具有浸润性乳腺癌细胞特征的上皮样细胞悬浮于细胞外黏液池中。
（）版WHO将MC分为两个亚型：
（1）当黏液癌成分占肿瘤大于90%，定义为单纯型黏液癌；
（2）当黏液癌成分在50%-90%之间并与其他癌混合时，定义为混合型黏液癌。
（）版WHO肯定了前者的大部分结论，但在该文中作者认为，混合型黏液癌的黏液成分占比应为10%-90%，如黏液成分＜10%，则需要在诊断时注意。此外新版WHO认为，黏液癌中出现微乳头结构需要重视。因该结构在乳腺黏液癌中较少见，国内外的学者对其生物学进行研究后并未得出一致的结论。
2、具有微乳头结构的黏液癌的研究进展
具有微乳头结构的黏液癌患者的年龄相对与其他类型的MC患者的发病年龄较年轻，具有微乳头结构的黏液癌同时具有两者特征，既排列呈微乳头结构的细胞团漂浮在大量黏液中，该结构具有反转的极性特征，其中央为非纤维血管轴线的微管结构，数个呈簇的肿瘤细胞排列其周围，使其外缘出现毛刺状或靴钉样改变。
癌细胞核多呈低核级，部分可呈低核级，高核级少见，具有明显向间质分泌的特点，可见核仁，染色质粗糙，核大异性，可见核分裂象。具有微乳头结构的黏液癌的分子分型与A型MC相似，均以LuminalA型最常见。免疫组化方面，ER、PR常表达，不具有微乳头结构的黏液癌l阳性表达于细胞簇或腺管的外表面。
具有微乳头结构的黏液癌与单纯型黏液癌相比，Ki-67、p53阳性率更高。除此之外，具有微乳头结构的黏液癌的EMA标记结果显示细胞簇外周及边缘表达，E-Cadherin标记结果显示细胞簇的基底侧及侧面表达，而外周表达缺失。
然而，近来，学者发现超过10%的具有微乳头结构的黏液癌出现HER-2过表达的情况。值得注意的是具有微乳头结构的黏液癌多符合单纯型黏液癌的诊断标准，但与其他单纯型黏液癌相比，具有微乳头结构的黏液癌更容易发生脉管侵犯和淋巴结转移。
3、MC的神经内分泌分化的研究进展及其与神经内分泌肿瘤及实体型乳头状癌的关系
（1）神经内分泌肿瘤
在浸润性乳腺癌中，有一类肿瘤出现了与胃肠道类癌相似的嗜银现象，并将该类肿瘤命名为乳腺癌伴有神经内分泌分化。此后，一系列该类型的乳腺肿瘤相继被学者们报道。直到年，学者们将该类型的肿瘤重新命名为乳腺原位类癌。
年，CgA标记问世，通过对该类肿瘤进行CgA标记学者们终于证实了该类肿瘤可产生神经内分泌产物。基于学者们的研究，（）版WHO将该类肿瘤定义为神经内分泌癌。而其他形态学类似与胃肠道系统及呼吸系统神经内分泌瘤且表达CgA、Syn的肿瘤则被命名为神经内分泌瘤。
当形态学不符合或免疫组化表达不佳时，不应将肿瘤诊断为NENs，而应将其诊断为I乳腺癌NST伴神经内分泌分化。但学者们发现该类诊断于临床没有相关性，因此，并不建议常规标记CgA、Syn。
然而在实际情况中，神经内分泌瘤常伴有其他类型的乳腺癌，当小细胞神经内分泌癌所占比例约为10%-90%时，则因诊断为混合性神经内分泌癌，并且需要统计肿瘤所占比例。当神经内分泌癌所占比例＜10%时，则应该诊断为非特殊类型或其他特殊类型的乳腺癌，当神经内分泌肿瘤所占比例＞90%，则可诊断为NET或NEC。
相比与I乳腺癌NST，NET较少出现PIK3CA和AKT1体细胞突变，更多显示染色质重塑及转录因子基因突变。在分子层面，NET与MC则有着较多的相似之处。但即使如此，两者仍为完全不同的独立的肿瘤。与肺的小细胞癌类似，乳腺小细胞神经内分泌癌常出现TP53和RB1的突变，但大细胞NEC着缺乏这些基因的突变。
（2）体型乳头状癌
实体型乳头状癌是一种围绕纤维脉管轴心生长的实性肿瘤，具有惰性的生物学行为，常伴神经内分泌分化。细胞常呈圆形或卵圆形，核级多为低-中核级，细胞内可含黏液，也可见印戒细胞样细胞，细胞外可见黏液，但此时应将其与MC区分。
实体型乳头状癌可分为原位及浸润性两大类。当肿瘤呈推挤性、与周围组织有清晰的界限且肿瘤发布模式与正常组织发布模式相一致时，无论肌上皮是否消失均诊断为原位SPS。当肿瘤呈浸润性生长时，则可诊断为浸润性实体型乳头状癌。
实体型乳头状癌较少出现16q的缺失、16p获得及1q的获得。近一半的病例有PIK3CA体细胞突变。其常表达RET、DOK7及ASCL1等与神经内分泌分化相关的基因。大部分实体型乳头状癌常表达CgA、Syn，当肿瘤中出现黏液成分时，肿瘤更易伴有神经内分泌分化特征。
02了解黏液癌的神经内分泌分化的研究进展，黏液癌有内分泌分化潜能
自从年，就报道过MC的神经内分泌分化，他们将黏液成分占60%-90%，排列成小梁、带状、花彩和环状散在分布在黏液中的黏液癌，定义为A型；将黏液成分较少（约占肿瘤面积的33%-75%），含较多胞内黏液，排列成大而密集的团块和片状结构的黏液癌定义B型，即及介于两者之间的黏液癌定义为AB型。
学者们对其进行分析发现，A型具备典型的黏液癌特征，而大部分B型，则具有神经内分泌分化特征。使用分子病理学方法，对A型、B型及神经内分泌癌与I乳腺癌NST进行比较。
结果发现A型、B型和神经内分泌癌大部分属于luminalA型，并且发现B型与神经内分泌癌可能有密切的关系。有学者通过对黏液癌进行免疫组化标记，发现黏液癌可表达神经内分泌标记物，因此怀疑黏液癌具有神经内分泌分化潜能。
结语：学者通过WT-1和不具有微乳头结构的黏液癌染色揭示具有神经内分泌分化的实体型乳头状癌实体型乳头状癌与MC的关系分析，发现MC与实体型乳头状癌的关联较大，实体型乳头状癌可能与B型MC关系更密切。实体型乳头状癌是具有内分泌分化的MC的前驱病变。但也有一些学者认为证据不足，尚待研究。
